中药缓释释药技术及设备

　　4.3中药缓释微丸成型技术
　　[7]陆彬 药物新剂型与新技术P294   平其能
    微丸（pellet）是一种剂量分散型、直径一般为0.5-1.5mm的球形或类球形的口服制剂，添加缓控释辅料可制得缓释微丸，可装入空胶囊中或压成片剂使用。如“康泰克”缓释胶囊即是微丸制剂。缓控释微丸有以下优点：①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响；④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂进一步成型。
　　缓控释微丸按释药机制的不同可分为膜控型微丸和骨架型微丸，微丸成型技术可分为旋转式制丸、压缩式制丸、层积式制丸、球形化制丸及液体介质中制丸五大类。
　　4.3.1旋转式制丸
　　旋转式制丸（agitation procedure）技术分为成核、聚结和层结三个过程，第一阶段为药物细粉或药物与辅料的混合细粉在旋转式金属容器随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结，形成较好的丸核；第二阶段粒子磨损或相互碰撞产生的细粉粘在丸核上，随着丸核的转动及核间的相互磨擦，丸核表面棱角消除而形成球状微丸。
　　旋转制丸是研究最多最充分的制丸过程，能实现微丸的工业化生产。由于丸核形成的随机性，使得所得微丸粒径大小分布区域较宽，易形成不规则形状的微丸。例：
　　4.3.2压缩式制丸
　　压缩式制丸（compaction procedure）是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一定大小微丸的过程，分为加压式制丸和挤压式制丸。
　　4.3.2.1加压式制丸
加压式制丸是将药物干粉末、药物与辅料混合的干粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。与普通压片工艺相似，加压制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。例：
　　4.3.2.2挤压式制丸
　　挤压式制丸又称为挤压-滚圆制丸，是目前制备小丸剂最广泛应用的方法，是用挤压机与滚圆机联合完成的，分为三个操作单元：①造粒 用粘合剂将药物细粉或药物与辅料的混合细粉制成具有一定可塑性的湿润物料或湿颗粒。②挤压 将可塑性湿料或湿颗粒经螺旋推进或辗滚等挤压方式挤压成高密度的条状物。③滚圆 条状物在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆，制得微丸。货芬[6]等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊，将淀粉、糊精过80目筛后用2％HPMC制粒，过18目筛制得软材，置挤出装置中，制得柱状颗粒，于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉，得到的微粒置包衣装置中，用5％丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。由挤出法制得的微粒呈圆柱形，质地致密、均匀，细粉少。挤出造粒过程中粘合剂的用量甚为重要，因其除粘合作用外，还在软材经筛孔板挤出时起润滑作用。粘合剂用量过多，则颗粒难成形或互相粘结；过少则难以挤出且颗粒粗糙。 货芬[6]等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊
　　4.3.3层积式制丸
　　层积式制丸(layering procedure)是药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程。分为液相层积法与粉末层积法。
　　4.3.3.1液相层积法
    液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中，连续层积在空白丸芯或含药丸核上，直至得到合适的微丸。例：
　　4.3.3.2粉末层积法
　　粉末层积法与传统的泛丸法相似，是用粘合剂将空白丸芯或含药丸核润湿，再将药物干燥粉末或药物与赋形剂的混合干燥粉末加在不断滚动的丸核上，利用液体毛细管力形成沉积层，直至得到大小适宜的微丸。流化床制备微丸的方法即属于粉末层积法，该法具有以下特点：①粒径均匀，形状较好；②同时可完成混合、起母、成丸、干燥、包衣的全过程，原辅料损失少，生产周期短，成品率高；③产品质量易于控制，易于自动化生产。例：(平其能425)
　　4.3.4球形化制丸
    球形化制丸(globulation procedure)技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴，通过蒸发或冷却作用，形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。
　　4.3.4.1喷雾冻凝法
　　喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合物从冷却塔顶部喷出，熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。例：
　　4.3.4.2喷雾干燥法
    喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥，因液相的蒸发而形成小丸的制丸方法。例：
　　4.3.5液中介质中制备小丸 
    液中介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好，粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结晶技术、水中分散法。
　　4.3.5.1液中干燥法
　　液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相（如液体石蜡、甲基硅油等），以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相，加入适量的W/O型表面活性剂，在搅拌状态下，缓缓将内相加入外相，在常压或减压条件下，挥干内相有机溶剂，形成固化微丸，滤出微丸，以环己烷洗涤，减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有：①乳化剂的种类和用量；②内外相溶剂；③内相高分子材料；④搅拌速度；⑤投药量；⑥温度；⑦压力。
　　翟光喜等[1] 采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊 将乙基纤维京溶于丙酮中，再加入B粉末(过160日筛)，在10℃以300r／min搅拌20min，所得混悬液加入到含有表面活性剂的液体石蜡个，将体系温度逐渐升至35℃，保温搅拌一定时间，升温至57℃，搅拌1h，减压干燥，过滤，所得
例：（平其能427）
　　4.3.5.2水中分散法
   　水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中，再将其分散在热水中，乳化成O/W型乳剂，经冷却，形成固体微丸的过程，适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有：①药物的性质；②载体的性质；③表面活性剂；④搅拌速度；⑤温度。
    例：（平其能430）
　　4.3.5.2球形结聚技术
    球形结聚法（spherical agglomerates）是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解，在搅拌条件下，倒入蒸馏水中，再滴加架桥剂，在一定温度下，搅拌一定时间，待药物结聚完全后，过滤，干燥制得微丸。分为准乳液-溶剂扩散法（quasi-emulsion solvent diffusion,QESD）和溶剂变换法。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备，对于成分复杂的中药，该法应用较少，对于从中药中分得的有效单体，可选用此法制备微丸，其制备方法与机理与化学药品相同，可参照有关专着。再此不再累述。
　　4.4 中药缓释微囊成型技术微型成球技术
    微囊（microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成粒径为5-250µm的微型胶囊，简称微囊。制备微囊的过程为微型包囊技术（microcapsulation），简称微囊化。添加缓控释辅料使微囊长效化，可制得缓控释微囊。中药微型包囊技术开始于20世纪70年代，北京中医药大学率先将牡荆油制成微囊后，压制成微囊片，临床试用效果较好。中药缓控释微囊的研制是近年来开始的，其理论与技术体系的应用与完善还处于不断探索阶段。中药缓释微囊的制备方法分为化学法（界面缩聚法、辐射化学法）、物理化学法（凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法）、物理机械法（喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮法、锅包法等）。
　　4.4.1化学法
    化学法是指在液相中发生化学反应成囊的方法。目前常采用的有界面缩聚法、乳化缩聚法及辐射化学法三种。
　　4.4.1.1界面缩聚法
    界面缩聚法（interface polycondensation method）又称界面聚合法，是先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续相的界面上，然后单体再聚合成膜，或通过交联剂进行缩合反应在界面成膜的方法。界面缩聚法根据缩聚反应的不同可分为二胺或亚胺缩聚法、蛋白质缩聚法、异氰酸酯缩聚法、淀粉衍生物缩聚法、界面薄膜缩聚法和界面中和法六种。界面缩聚法制备微囊一般分三个步骤进行：①将药物溶于水相中；②在乳化剂存在下加入有机相乳化，形成W/O乳剂；③加入连续相，发生缩聚反应生成微囊。

[1] [2] [3] [4]