中药缓释释药技术及设备

　　4.4.1.2乳化缩聚法
　　乳化缩聚法(emulsion polycondensation method )是不需要加凝聚剂，先制成W/O型乳剂，再加化学交联剂固化成囊的方法。唐辉等[1]采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球（AVM—GMS），通过均匀实验设计法综合考察3因素(明胶浓度X1、乳化剂用量X 2、搅拌速度X3)和5水平(拟10水平)对工艺的影响。使用均匀表U11(U1110)，去掉最后一行，按照使用表构成试验设计表。将10种条件下制得的微球的包封率(Y1)、平均粒径(Y2)、圆整光滑度(Y3)数据归一化后，以不同权重比得综合评价指标Y，得到优化的处方和制备工艺。采用乳化缩聚法将含药明胶溶液在搅拌下，加入到含有乳化剂的30mL液体石蜡中，置50℃恒温水浴下，搅拌，乳化10min。将体系降温至5℃以下，加入6mL甲醛继续搅拌固化60min，以异丙醇30mL脱水搅拌10min，抽滤，用异丙醇、乙醚洗涤，干燥过筛，得类白色微球粉末。按优选处方和工艺制备的AVM—GMS，粒径在10—200um之间，包封率为68.6％一74.1％。体外释药规律符合Higuchi方程，AVM—GMS的t1／2是AVM原料药的6.6倍；体外释药研究表明AVM—GMS具有明显的缓释作用。
 　　[1]缓释阿维菌素明胶微球的研制及其体外释放特性
　　4.4.1.3辐射化学法
　　辐射化学法(chemical radiation method)是利用60Co产生的γ射线去照射用聚乙烯醇、明胶等聚合物为材料制成的乳状液，使乳滴交联或固化成微球，再将微球浸泡于含药水溶液中，使其吸收药物，干燥后即可得到含药微囊。该法工艺简单，成型容易，因囊材为水溶性材料，仅适用于水溶性药物，其应用受到了一定的限制。例：天门冬酰胺酶微囊的制备。
　　4.4.2物理化学法
    物理化学法又可称为相分离法，该法是在液相中成囊，在囊材和囊心物的混合物中加入另一种物质或不良溶剂，使囊材的溶解度降低，自溶液中产生一个新相，而凝聚在囊心物的周围。相分离法的基本工艺可归纳为三步：①将药物溶解或分散在高分子材料溶液中，使成混悬液或乳状液；②脱水或脱溶剂产生凝聚相；③固化成微囊或微球。根据形成新相的方法可将其分为凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法。
　　4.4.2.1凝聚法
    凝聚法（Coacervation）是水不溶性固体或液体微囊化常采用的方法，所用介质为水，为避免凝聚过程中水中离子的干扰，一般用去离子水或蒸馏水。可分为单凝聚法和复凝聚法。
　　4.4.2.1.1单凝聚法
　　单凝聚法（Simple Coacervation）是将囊心物（药物）分散在高分子化合物囊材中，加入强亲水性非电解质（乙醇、丙醇等）、强亲水性电解质（硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等）、其它酚类（雷锁辛）和鞣质等，使囊材的溶解度降低，凝聚在囊心物的表面发生相分离而形成微囊的方法。
单凝聚过程是可逆的，当形成凝聚的一些条件一旦解除，就会出现解凝聚现象，即已形成的囊膜消失。可以利用单凝聚法的可逆性使凝聚过程多次反复，直到获得满意的微囊，再使其固化为不可逆的微囊。
　　单凝聚法制备微囊的四要素是：①囊心物：囊心物可以是固体，也可以是液体，亲水性必须适当，亲水性太强，只存在于水相中，被水包裹，不能成囊，疏水性太强，囊心物既不能混悬于水相中，也不能混悬于凝聚相中，同样不能形成微囊；②囊材：单凝聚法常用的囊材有明胶、CAP、卵白蛋白、EC、苯乙烯-马来酸共聚物、海藻酸盐、CMC、PVA等；③凝聚剂：强亲水性非电解质如乙醇、丙酮、丙醇等，强亲水性电解质如硫酸钠、硫酸铵、硫酸铝等，其中阴离子起主要作用，常用的阴离子胶凝作用强弱次序为SO42->C6H5O73-（枸椽酸根）>C4H4O62-（酒石酸根）>CH3CHOO->Cl-；阳离子胶凝作用顺序为Na+>K+>Pb2+>Cs+>NH4>+>Li+；④固化剂：固化剂随囊的不同而不同，以CAP为囊材时，当凝聚囊形成后，利用CAP不溶于强酸性溶液的性质，立即将其倾入强酸性介质中固化。当以明胶为囊材时，用甲醛作固化剂，进行胺缩醛反应，使明胶分子相互交联，甲醛的浓度、介质的PH、固化时间对交联度有较大的影响，浓度大、交联时间长、介质PH8-9时交联较完全，如果囊心物在碱性介质中不稳定，可用25%戊二醛、丙酮或戊二醇代替甲醛在中性介质中即可完成交联作用。
　　影响单凝聚法的主要因素有：①浓度：浓度越高越易胶凝，当浓度降低到一定程度就不能胶凝；②温度：温度降低有利于胶凝，微囊易形成，浓度越高，可胶凝的温度上限越高；③电解质：阴离子促进胶联的作用较强，其中硫酸根离子最强，而SCN-则阻止胶凝。例：
　　4.4.2.1.2复凝聚法
复凝聚法（Complex Coacervation）是将囊心物（药物）分散在两种具有相反电荷的高分子材料水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联形成复合物（囊材），溶解度降低，从溶液中凝聚析出制备微囊的方法。
　　构成复凝聚法制备微囊的三要素是： ①囊心物：复凝聚法一般适用于不溶于水的药物的微囊化，但药物的表面易被凝聚物所润湿，能混悬于凝聚物中；②囊材：最常用的囊材是明胶-阿拉伯胶，另外还有明胶-桃胶、明胶-车前子胶、明胶-CAP、明胶-CMC、明胶-海藻酸盐、明胶-邻苯二甲基化明胶、明胶-乙酰甲基醚马来酐共聚物、明胶-乙酰马来酐共聚物、脱乙酰壳多糖-海藻酸盐、海藻酸盐-聚赖氨酸等。③固化剂：多采用甲醛、明矾作固化剂。
　　复凝聚法成囊的机理，以明胶-阿拉伯胶作囊材为例，明胶为两面性蛋白质，在水中可离解为—NH3+和—COO-，当—NH3+的数目等于—COO-的数目时的PH为等电点，PH大于等电点时，明胶分子带负电荷，PH小于等电点时，明胶分子带正电荷。而阿拉伯胶在水溶液中仅电离出—COO-，带负电荷。明胶与阿拉伯胶混合后，调PH4.0-4.5，明胶正电荷与阿拉伯胶负电荷相等，两者结合成不溶性复合物，凝聚成微囊，明胶分子中的—NH2与—COOH与固化剂胶联固化为不溶性固体，使囊形得以固定。
复凝聚法工艺流程如下：　　

　　影响复凝聚法的主要因素有：①PH：PH4.0-4.5时，明胶所带正电荷最大，PH值较低时，阿拉伯胶中—COOH水解成—COO-受到限制，不利于微凝聚囊的形成；②囊材的浓度：囊材浓度的影响可用三元相图加以说明。
　　4.4.2.2溶媒-非溶媒法
　　溶媒-非溶媒法是将药物分散在某一聚合物溶液中，再加入一种对该聚合物不溶的液体（非溶剂），囊材在溶媒中的溶解度降低而产生凝聚现象，引起相分离，凝聚物沉积于囊心物的周围而将其包成微囊或形成微球的方法，称为溶媒-非溶媒法。溶媒-非溶媒法制备微囊的要素有：①囊心物：可以是水溶性、亲水性固体或液体药物，但不能溶解于体系中囊材的溶剂与非溶剂中，且不发生反应；②囊材：乙基纤维素（EC）、聚乙二醇（PEG6000）、聚乙烯（PE）、聚氯乙烯、聚乳酸（PLA）、醋酸丁基纤维素等；③溶媒-非溶媒：一些聚合物的溶媒-非溶媒见表 。

   影响溶媒-非溶媒法的主要因素有：①聚合物与溶媒、非溶媒的组成：微囊处方的组成对微囊的形成起决定作用，囊材、溶媒和非溶媒应根据囊心物的性质来选择。囊材应对囊心物有较好的亲和性且稳定性好。②温度：宜采用自然降温法，降温过快、过低均易使囊材过快凝聚，囊心物难于被包裹。③搅拌速度：搅拌速度太慢，胶凝过程中微囊发生交联，太快，离心力使囊心物附于容器壁。④囊心物用量和加入顺序：囊心物用量较少时，囊心物加入顺序对微囊的形成影响不大，用量较大时，囊心物先和囊材混匀后再溶于溶媒中成囊性较好。5.附加剂：为避免成囊过程中微囊之间的粘连，常加入附加剂加以克服，一种是粘附剂，可在微囊过程中大量间歇加入，使其粘附在囊壁上形成硬膜，如滑石粉、高岭土或其它硅酸盐等，但不能作为注射剂用，也不能精确控制药物的释放。另一种是修饰剂及稳定剂，通常在开始时加入3-7%，有利于形成单核微囊，也能减少粘连，如聚异丁酯（PIB）、聚乙烯、丁基橡胶等。

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