中药缓释释药技术及设备

　　4.4.2.3复乳包囊法
　　复乳包囊法又称液中干燥法、溶剂挥发法，按包囊介质的不同可分为水中干燥法与油中干燥法，目前常用的为中干燥法；按操作方法的不同又可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。其中水中干燥法中的复乳法应用较多。即将一种囊材的水溶液的液滴分散于另一种囊材有机相溶液中，形式W/O乳剂，此乳剂再与水相进行第二次乳化制成W/O/W复乳，经常压或减压加热透析除去乳滴中的有机溶剂，即可得到干燥流动的粉末状微囊。
　　复乳包囊法制备微囊的要素有：①囊心物：此法适用于稳定的水溶性药物的微囊化，溶解度不宜太大，否则药物会由内水相向外水相扩散；②囊材：应为疏水性物质，如乙基纤维素、氯乙烯、苯乙烯等；③挥发性溶剂：在水中微溶，溶解度〈10%，沸点低于100℃，能溶解囊材，如二氯甲烷、丙酮、乙醚等；④连续相：一般为水，为防止初乳转相，有时可加入增稠剂，常用的增稠剂为0.5-5%的明胶、PVA及HPC等水溶液。
复乳法的工艺流程如下：

　　影响复乳法成囊的主要因素有：

　　4.4.3物理机械法
    物理机械法是指药物在气相中微囊化，即借助流化技术，使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或使囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成。常用的物理机械法有喷雾干燥法（spray dying）、喷雾冻凝法(spray congealing)、空气悬浮法(air suspension)等。以上方法均可用于制备水溶性微囊和脂溶性微囊，其中以喷雾干燥法应用较为普遍。
　　4.4.3.1喷雾干燥法
　　喷雾干燥法（spray dying）系将囊心物分散于囊材的溶液中，借助热气流雾化，溶解囊材的溶媒迅速蒸发而使凝固在囊心物的表面，形成微囊的方法。构成喷雾干燥法的要素有：①囊心物：以球形、规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体，有利于确定囊心物的比界面，从而控制囊膜厚度，得到满意的微囊；脆性适中，避免在流态化过程中因碰撞、磨损而产生粉尘或包囊不全；密度适中，通常囊心物堆密度在0.8-1.0g/ml，真密度在1.0-2.0g/ml之间，可避免密度大时所造成的雾化困难、微囊粘连及密度小时所得微囊堆密度小，单服剂量体积大等问题。②囊材：常用的囊材有纤维素衍生物、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等；③溶解囊材的溶媒：溶剂对聚合物应有适中的溶解度，溶解度太大，在干燥过程中易发粘，溶解度太小，蒸发时聚合物产生沉淀，致使囊膜不均；同时还应考虑溶媒的安全性、毒性、回收性等。
喷雾干燥的工艺流程如下：

　　影响喷雾干燥法的主要因素有：①混合液的粘度：；②均匀性；③药物及材料的浓度；④喷雾速率；⑤喷雾方法 ；⑥干燥速率。
例：（方言P246） 4.4.3.2喷雾冻凝法
　　喷雾冻凝法(spray congealing)系将囊心物（药物）分散于熔融的囊材中，然后将此混合物在冷空气流中喷雾冷凝，使囊材冻凝积聚于囊心物表面而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，在较高温度能熔融的囊材，一般都可以用喷雾冻凝法制备微囊。

　　4.4.3.3空气悬浮法
　　空气悬浮法(air suspension)又称流化床包衣法（fluidized bed coating），系使囊心物悬浮于强气流的包衣室中，囊材溶液经喷雾附于囊心物表面并迅速挥干，沉积于囊心物表面形成  微囊的方法。常用的囊材有明胶、树脂、蜡、多聚糖、纤维素衍生物等。
例：（平其能P634）
　　4.4.3.4锅包法
    
　　4.5缓控释骨架成型技术
　　缓控释骨架制剂是将药物和一种或多种惰性固体骨架材料制成的片状、颗粒状或小丸状等其它形式的缓控释制剂。一般可通过压制或融合技术制备。按给药途径可分为口服骨架型制剂、腔道用骨架制剂、口腔用骨架制剂、眼用骨架制剂、透皮用骨架制剂和植入型骨架制剂。按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜剂、混悬剂、小丸剂等。按骨架材料的性质可分为亲水凝胶（水溶性）骨架制剂、不溶性骨架制剂、生物溶蚀性骨架制剂和离子交换骨架制剂。
　　4.5.1压制技术
　　4.5.2融合技术
　　4.6脉冲式释药技术
    脉冲式释药技术是根据时辰生理学(chronobiology)的规律及人体生理节奏（circadian）的变化，通过改变体外的因素如热、电、超声、磁性和化学的变化，使对刺激敏感的聚合物因外界的信号改变其结构和性质，从而改变药物的释放速率，设计符合临床需要的给药系统。按照外界刺激因素的不同可将脉冲释药技术分为温度控制释药、电控制释药、超声控制释药、磁性控制释药和化学电解质控制释药。
　　4.6.1温度控制释药
　　温度控制释药是利用某些热敏性凝胶随外界温度的变化发生可逆的膨胀和收缩，当人体有病原体或热原存在时，体温会发生改变，热敏水凝胶膜产生热敏性透过，这类聚合物用于控制药物释放的关键在于其膨胀的程度、转变点温度和转变速率。
　　4.6.2电控制释药
    电控制释药是利用电场的改变来控制聚合物的膨胀和转运
　　4.6.3超声控制释药
　　超声控制释药主要是通过超声波的空穴作用引起聚合物降解和药物释放分子的扩散作用，从而控制药物的释放。Miyazaki[1] 对糖尿病大鼠皮下植入含胰岛素的乙烯-乙烯醇贮库型系统，用1MHz，1W/cm，距离3cm的超声波超声30min，超声后血糖水平显著下降，而植入空白系统的大鼠，同样条件下超声，血糖水平不变。[1]Miyazaki C,et al.J Pharmacol,1988,40:716
　　常用的骨架材料有可生物降解型聚合物如聚乙交酯、聚丙交酯以及它们与脂肪酸的共聚物；非生物降解物有乙烯醋酸乙烯共聚物。制备
　　4.6.4磁性控制释药
    磁性控制释药系统由分散于聚合物骨架的药物和磁粒组成，释放速率由外界磁场振荡控制。
　　4.6.5化学电解质控制释药
　　4.7自调式释药技术
　　自调式释药不同于脉冲式释药系统，不需要任何外界干涉，是根据体内信息反馈机制如酶底物反应、PH敏感型、竞争性结合等来控制药物的释放。根据反馈机制的不同可以分为酶-底物反应自调式释药、PH-敏感型自调式释药和竞争性结合自调式释药。
　　4.7.1  酶-底物反应自调式释药
　　4.7.2  PH-敏感型自调式释药
　　4.7.3  竞争性结合自调式释药
　　4.8乳化技术

[1] [2] [3] [4]