中药粉雾剂历史及分类特点

  2 国内外市场情况

    自1990年美国Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉雾剂（胶囊型）进入国内市场，迄今已有近十个粉雾剂品种进入国内市场，包括Glaxo公司的泡囊型粉雾剂--喘宁碟（Diskhaler），Astra的贮库型粉雾剂--博列康尼"都保"（Turbuhaler）和普米克"都保"（Turbuhaler）等。并有复方制剂上市，如丙酸信氯米松和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等，粉雾剂的销售在吸入剂中的比例在逐年上升，粉雾剂产品的销售也呈历年上升的势头。粉雾剂在国内临床应用疗效良好，受到医生和患者欢迎，但其销售一直未能形成气候，这与国人未接受吸入疗法的概念、公费医疗价格的限制及市场的营销策略有关，这是一个有待开发的具有巨大潜力的市场。

    3 国内外品种概况

    近十年来，粉雾剂有了迅速的发展，粉末吸入装置的开发也日益增多，除已进入国内的三种干粉吸入器（Spinhaler, Diskhaler, Turbuhaler）外，国外又开发出了贮库型的Easyhaler，及与病人吸力无关的用电池动力呼吸触动的推进器，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素（如妥布霉素）、生化药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市。世界各大制药企业也纷纷介入粉雾剂的开发研究，如美国的治疗技术公司（Theratech）向Innovative Devices公司购买粉末吸入装置的专利使用权，扎莱公司与Inhale公司合作开发治疗骨质疏松症药物如雷洛昔芬粉雾剂，Centeon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，辉瑞公司与Inhale公司合作进行胰岛素粉雾剂（肺）的开发。

    国内粉雾剂的品种单调，上市品种仅为用于治疗哮喘的色甘酸钠、沙丁胺醇和丙酸倍氯米松粉雾剂，但近年来，粉雾剂的研究开发已引起了国内制药企业的兴趣与重视，国外装置开发厂商也开始重视中国市场，寻求与国内研究院所及制药企业的合作，相信不久的将来，中国也会有具有世界先进水平的粉雾剂问世。

    4 存在的主要问题和差距（研究方法、手段、品种、技术等）

    口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等，随着生物技术的进展，越来越多的生化药物（蛋白质和多肽类药物）被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不宜口服给药，而多采用注射给药，但此种给药方式价格昂贵，患者的依从性差，难以进行长期治疗。为此。世界各地的药学工作者均致力于寻找多肽类药物的非注射给药途径，在80年代末、90年代初，鼻腔给药途径引起了药研人员的重视，成为90年代初国外的热门研究课题，并开发出近十种起全身作用的经鼻给药制剂（见表1），这些制剂均为溶液型喷雾剂，采用单（双）剂量和多剂量手动喷雾泵，但鼻腔用溶液喷雾剂存在以下一些缺点：（1）药物以液体形式存在，稳定性差，泵阀门系统与药物可能存在吸附等理化反应，泵与药液分别包装，于使用前将手动泵装上，且在开启后应于一定时间内用完（2周）。（2）多剂量喷雾剂，使用前应进行预喷，且最后有一定残留剂量，易造成浪费。而单剂量喷雾剂价格昂贵，国内市场难以承受。

    为克服手动喷雾泵在多肽类药物给药方面的缺点，国外给药装置开发厂家（德国的Pfeiffer和法国的Valois）于1999年向各国药研开发人员推出了鼻用粉末单剂量给药装置，尤其是德国Pfeiffer公司的装置，药物以粉末状主动吸入，更易分布于鼻腔吸收部位，且装置结构简单，使用方便，价格亦较为低廉。但到目前为止，起全身治疗作用的经鼻给药粉雾剂，世界各国均处于研究阶段，仅有日本专利（JP 5032560）和美国专利（USP 5578324）有相关的鼻用粉雾剂处方的专利报导，但均采用胶囊型的被动吸入装置，目前尚无产品上市。

    鼻腔给药经过近十年的深入研究，其给药的优缺点均已明确，该给药途径适用于间歇给药、治疗指数较大的药物，在目前条件下尤其适合分子量稍小的肽类药物的给药。如曾给予极大希望的大分子肽类药物--胰岛素鼻腔给药，因无适合的吸收促进剂和药物对鼻粘膜的不可逆损伤，而转至经肺吸收给药，美国的Inhale和瑞典的Astra均采用胶囊型干粉吸入装置，将胰岛素制成粉雾剂经肺吸入给药，目前正进行Ill期临床试验，有望于近年获准进入市场。

    粉雾剂的发展与给药装置密切相关。但国内无专门的给药装置研究开发机构，国内粉雾剂的研究从1990年即已进行，经过国家"八五"攻关--丙酸倍氯米松粉雾剂的研究，及"九五"攻关--粉雾剂工程化的研究，已具备了胶囊型粉雾剂的研究、生产技术，建立了粉雾剂研究、生产的质控方法及其标准，但与国外相比尚存在一定的差距。具体表现在研究方法和手段落后。国外已从剂型的研究深入到采用生物、电化学及物理化学技术进行吸收机理等分子水平的研究，对药物在呼吸道内的传送、代谢、沉积和靶向的机理进行全面的研究，如：不同种属中鼻腔药物的吸收和鼻腔给药的体外安全性评价；用于评价药物吸收的体外模型；药物经肺泡上皮转运规律的新观察；体外测定与体内剂量的相关性；药物在肺不同部位的靶向给药；呼吸方式对药物在肺部吸收的影响等。体内研究多采用同位素"99mTc标记、GC-MS法、放射免疫法、酶免疫法，相比之下，我们的研究因经济实力的原因，较集中于实用阶段，而在研究手段上存在着欠缺，有待提高。

    粉雾剂是一个新剂型，其研究开发须综合药剂学、医学、粉体工学、力学、机械等多方面的知识。我国的制剂研究水平与国外相差并不多，主要是缺少先进的仪器设备，且粉雾剂品种及给药装置类型单一。国内应在国外研究基础上，抓住生物技术和基因工程发展的契机，进行粉雾剂新品种的开发，并与国外装置开发商密切合作，缩短与国外的差距，研制出具有国际领先水平的粉雾剂产品。

  1 概况

    粉雾剂（powder inhalation, PI）是指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。PI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，具有以下一些特点：1．无胃肠道降解作用；2．无肝脏首过效应；3．药物吸收迅速，给药后起效快；4．大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；5．小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：6．药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8．患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；9．起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。

    随着氟里昂的禁用，寻找气雾剂中抛射剂的替代品和新的呼吸道给药剂型已引起了世界各国药学工作者的注意。粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的不足，综合粉体工学的知识而发展起来的一种新剂型，其使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳定性好，干扰因素少，而日益受到人们的重视。粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用，而气雾剂吸入给药时，即使经过指导，也约有30％的病人不能正确使用。和气雾剂及喷雾剂相比，粉雾剂具有以下一些特点：1．患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2．无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3．药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4．不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5．给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。

    粉雾剂发展至今，上市产品均为用于治疗哮喘的抗过敏药、支气管解痉剂和甾体激素类，且均为口腔肺吸入粉雾剂。鼻用粉雾剂是一个具有巨大发展潜力的新剂型。它采用生物粘附技术，将主药与生物粘附物质制成含药微球，经特殊的装置将药物释放至鼻腔内，微球吸水膨胀，粘附于鼻粘膜上，可长时间释放药物，提高生物利用度。鼻用粉雾剂上市品种很少，仅在80代初期，英国和日本曾开发了鼻用粉末喷雾装置（Taissi），用于色甘酸钠和偏头痛药物双氢麦角胺的鼻腔喷入给药，可能是由于给药装置的缺陷，该产品一直未能扩大其应用。90年代中期，世界著名的药用喷雾泵生产厂--德国的Pfeiffer公司和法国的Valios公司，均开发成功鼻用单剂量粉末吸入装置，装置简单、可靠，易于使用，但至目前为止，采用上述装置进行鼻内给药的产品尚未上市。

    粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂学家的研究兴趣。随着生物技术和基因工程的发展，使得越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗，鼻腔和肺部给药成为多肽类药物的一个重要的非注射给药途径，而粉雾剂则是一个最具潜力和竞争力的剂型之一。起全身治疗作用的粉雾剂如胰岛素粉雾剂现在美国已进入三期临床，但尚未获准上市，其它在研的起全身治疗作用的粉雾剂尚有：抗生素（如庆大霉素、多粘菌素）、降钙素、加压素、LHRH、双氢麦角胺、那法瑞林、干扰素、白介素等。影响粉雾剂疗效的因素很多，包括：1．粉末的特性及处方组成，不同的给药部位对微粒大小的要求不同，如肺吸入粉雾剂要求主药粒径应小于5μm，而鼻用粉雾剂粒径则应为30～150μm；含药粉末应具备一定的流动性，以保证填充和吸入时剂量的准确性，并在使用时可最大限度的雾化。2．吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给药装置，需长期用药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。3，患者的生理、病理状态，患者的年龄、性别、身高、体形及粘液分泌状况均与疗效有密切关系，并应对患者进行粉雾剂正确使用的培训。

    粉雾剂由粉末吸入（或喷入）装置和供吸入或喷入用的干粉组成，自1971年英国的Bell研制的第一个干粉吸入装置（Spinhaler）问世以来，粉末吸入装置已由第一代的胶囊型，发展至第三代的贮库型，粉雾剂的上市品种也已由当初的色甘酸钠粉雾剂发展至遍及哮喘治疗的各环节，达10个以上，药物也由单方制剂向复方制剂发展，并有将药物制成脂质体后吸入给药的研究报导。但干粉吸入装置并不完美，理想的粉雾剂应为：在装置内预先装入一定剂量，使病人易于使用；在低剂量时易于吸入。小剂量时，剂量准确。吸入粉末对湿度不敏感：处方流动性许可无添加剂的纯药物也可吸入：计数装置可提示病人吸入了多少剂量，无过剂量危险；重量及体积与气雾剂（MDI）相似，且价格合理。

        5 推荐研制开发的品种及关键技术

    胰岛素粉雾剂（肺吸入）

    产品名称：胰岛素粉雾剂（肺吸入）

    研究单位：辉瑞/Inhale，阿拉迪姆（Aradigm）/Novo，阿斯特拉

    适应症：糖尿病

    特点和市场发展趋势：
 
    随着生活水平的提高，糖尿病的发病率越来越高，对胰岛素的需求亦随之增加。注射用胰岛素的不便和痛苦，使得人们对非注射途径的胰岛素给药给予了极大的希望。80年代末，国外已就胰岛素的经鼻给药进行了全面研究。经过近10年的研究后，认为作为大分子多肽药物经鼻给药，须加入吸收促进剂，因促进剂的鼻粘膜毒性及药物本身对鼻腔的刺激，已不主张经鼻给予胰岛素，而采用经肺吸入给药。研究的制剂有喷雾剂、气雾剂和粉雾剂。粉雾剂因所载药物量大等优点，已成为胰岛素经肺给药的主要剂型，并已进入Ⅲ期临床阶段。经肺作胰岛素全身性给药可减少胰岛素依赖型（Ⅰ型）糖尿病所需的多次注射，并可使非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病的胰岛素治疗更易接受。肺吸入的胰岛素吸收比皮下注射时更为迅速，更接近于胰岛素的天然反应，治疗的重现性与皮下注射相仿，病人可在就餐时给药而无需在餐前半小时给药，患者的顺应性提高。

    处方和工艺：

    处方：胰岛素 100IU

    癸酸钠 适量

    乳糖 25mg

    工艺：胰岛素于压缩氮气下（进料压7bar，室内压5bar）在Airfilco射流粉碎机中粉碎，直至质量平均粒径为2．4μm。癸酸钠用压缩氮气（进料压5bar，室内压3bar）粉碎至粒径为1.6μm。微粉化后的胰岛素与其重量10～25％的微粉化癸酸钠混合，混匀后，与处方量乳糖混匀，装入胶囊中，置粉末吸入装置吸入给药。