药物制剂的稳定性及实验方法

    第一节 概述
　　一、研究药物制剂稳定性的意义与范围

　　（一）研究意义

　　药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。通过对药物制剂稳定性的研究，考察影响药物制剂稳定性的因素及增加稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，从而既能保证制剂产品的质量，又可减少由于制剂不稳定而导致的经济损失；此外，为了科学地进行处方设计，提高制剂质　量，保证用药的安全、有效，我国在《药品注册管理办法》中对新药的稳定性也极为重视，规定新药申请必须呈报稳定性资料。

　　（二）研究范围 .

　　1 、化学方面

　　化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解变质。

　　2 、物理方面

　　物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。一般物理变 化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但经常会影响制剂使用的方便性。

　　3 、生物学方面

　　制剂由于生物学变化引起的不稳定，如微生物的污染、滋长、繁殖引起药物制剂发霉、腐败变质等。

　　（三）药物制剂不稳定的后果

　　药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果：

　　（ 1 ）产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。

　　（ 2 ）使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。

　　（ 3 ）患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。

　　（ 4 ）变色或产生不应有的沉淀等，如维生素 C 氧化变黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。

　　二、化学动力学概述

　　化学动力学是研究化学反应速度及反应机理的科学。利用化学动力学原理可以：（ 1 ）研究药物降解的机理；（ 2 ）研究影响药物降解的因素及稳定化措施；（ 3 ）预测药物制剂的有效期。

　　（一）反应速度、反应速度常数、反应级数

　　1 、反应速度

　　反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：

　　-dC/dt ，式中 C 为ｔ时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。

　　2 、反应速度常数

　　根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系：

　　-dC/dt ＝ KC ｎ 　　　　　　　　　（ 4-1 ）

　　式中 K 为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为 [ 时间 ] -1 ，其大小与反应温度有关。 K 值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。

　　3 、反应级数

　　式（ 4-1 ）中的ｎ为反应级数，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。

　　（ 1 ）零级和假零级反应

　　若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。

　　混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级反应。

　　根据式（ 4-1 ）可知，零级反应的ｎ＝ 0 ，则零级反应速度方程式为：

　　-dC/dt ＝ K 　　　　　　　　　　　　　　（ 4-2 ）

　　其积分式为： C ＝ -Kt ＋ C 0 　　　　　　（ 4-3 ）

　　（ 2 ）一级反应和假一级反应

　　若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。

　　根据式（ 4-1 ）可知，一级反应的ｎ＝ 1 ，则零级反应速度方程式为：

　　-dC/dt ＝ K C 　　　　　　　　　　　　　　　　　（ 4-4 ）

　　其积分式为： lgC ＝ -(Kt/2.303) ＋ lgC 0 　　　　（ 4-5 ）

　　二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有二种反应物参加反应，称为假一级反应。如用缓冲溶液调节 pH 值时，缓冲溶液中离子浓度（如 H + ）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。

　　（二）有效期、半衰期

　　1 、有效期

　　药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解 10% 所需的时间，常用ｔ 0.9 表示。

　　根据（ 4-5 ）可得，一级反应的有效期为：

　　ｔ 0.9 ＝ 0.1054/K 　　　　　　　　　　　　（ 4-6 ）

　　2 、半衰期

　　药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解 50% 所需的时间，常用ｔ 1/2 表示。

　　根据（ 4-5 ）可得，一级反应的有效期为：

　　ｔ 1/2 ＝ 0.693/K 　　　　　　　　　（ 4-7 ）

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