新型药物载体制剂及前体药物制剂（三）

　　四、β-环糊精包含物

　　（一）β环糊精包含物（或称β环糊精胶襄）的原料是环糊精，是将淀粉用由士壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。

　　β环糊精最为常用，其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微襄状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶襄，释药缓慢，副反应低。

　　（二）药物的环糊精包含物，其特点：增加药物的溶解度；有的能增加药物的稳定性；使挥发性液体、固体或油状液体粉末化；降低药物的剌激性及毒副作用；掩盖苦味以及提高药物生物利用度。近年来常将发生药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用，人增加药物浓解度来看，α环糊精料优，而包含务则β环糊精要优越得多。

　　（三）β环糊精包含物在药剂学上的应用 β环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面：

　　1．增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。消炎痛环糊精包含物,本品系用消炎痛（I）与β环糊精（Ⅱ）以1：0.46（Ⅰ：Ⅱ）配比制成。取β环糊精的水溶液在70℃加消炎痛的丙酮搅匀，溶液放冷即析出消炎痛环糊精包含物。配制成含甲基纤维素的混悬液，含本品1％，小鼠口服剂量25mg/kg，具有消炎镇痛作用。前列腺素环糊精包含物亦能增中主药的溶解度，利用引特性，可用以制成注射剂。如前列腺素E210μg与β环糊精138，加水至30ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。

　　2．增加药物的稳定性 凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。例如维生素D3β环糊精包含物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对热、光及氧有极大的稳定性。取1α羟基维生素D330mg溶于，1.2丙酮中，加含有0.43gβ环糊精的溶液24，事液大室温搅拌3小时，过滤，集取沉淀物，用乙醚洗，干燥，得产品172mg。经在60℃加温10小时加速试验，1α羟基维生素D3的含量优质100％，对照组（未用环糊精包含者）为0％。前列腺素及其衍生物与α或β环糊精形成的包含物，能增加药物的稳定性，特别对光与热可保持稳定，如PGE2与β环糊精制成的包含物，在106（±4℃）加30小时，可保持含量90.6%，而对照组则下降29.8%。维生素K3与β环糊精（1：1）形成包含物，在其中水溶液中分离的结晶，经分析证明，每1分的甲萘醌与3分子的环糊精结合，由于稳定性增加，其生物活性敢变化。辅酶Q10与β环糊精形成的包含物，能增强其稳定笥，在室温放置六个月可稳定不变。

　　3．液体药物粉末化 液体药物如维生素D或E与β环糊精制成包含物后，可制成散,中剂或片剂等固体制剂。安妥明与β不糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。

　　4．防止挥发笥成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成β环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性挥散外，还有缓释作用。如将三硝基甘油的乙醇溶液与β环糊精制成1：1包含物，有仅增加了成品的稳定性，而且无爆炸性。易挥发性或分解成分，先制成环糊精包含物再用以配制栓剂可增加药物栓剂中的稳定性。例如取β环糊精10g分散于100ml水中，加醚制茴香油1.3g溶在10g乙醇的溶液（60℃）搅拌放冷，得包含物10.58，按一般工艺将此包含物制成栓剂基稳定性直接加入栓剂者好。

　　5．减少剌激 降低毒副作用，β环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微襄，释药缓慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β环糊精制成分子胶襄，经监床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭，无法下咽，包成β环糊精分子胶襄后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题。

　　6．遮盖药物的臭味：大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取β环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。

　　（四）环糊精包含物的制法 环糊精包含物的制法常用的有下列二法：

　　1．饱合水溶液法 先将环糊精（主分子）配制成饱合水溶液，加入客分子化合物（一般与主分子之比为1：1），混合30分以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱俣水溶液中。

　　2．研磨法 将环糊精与1－5倍量水研匀，加入客分子化合物（水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得。

　　3．冷冻干燥法 如制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色者，可用冷冻干燥法，所得成品较为疏松，溶解好。其它微粒化制剂，如将氟脲啶制成环糊精包含物后制成干糖浆，口服后使药物易于吸收，增加药物的生物利用度。也有将呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）徽晶化后，配以适当辅料配成冻胶，口服后吸收快，疗效高。

五、微球剂与磁性微球

　　（一）微球剂微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物。策球的粒径很小，以常混悬于油中。例如5氟脲嘧啶于20％明胶中，含量为每含ml16.8mg，加注射用（如麻油），加热至50℃，将两相（即注射用油与5氟脲嘧啶明胶胶液）混匀，在70℃水浴中用超声波处理，使含药凝胶分散球用油中，凝胶微粒径为1－3mm，如用山梨醇半油酸酯级化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂，可增加微球的稳定性。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收，分布，由于这种微球对癌细胞有的亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球剂中的氟脲嘧啶是分布散在明胶凝的网状结构中，药物并非包裹成微襄状。另一份专利介绍用聚消乳酸Poly（DL-laetic acid）作襄材包制的微球剂，其结构类似微型胶襄。系将一种药物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在搅拌下加入一种醇相分离剂，即析出微球剂。例：取聚消旋乳酸（粘滞度2.32）1g,溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸哒嗪（thioridazine，安定药）0.5g分散于此溶液中，在不断搅拌下滴加异丙醇150ml即出微球剂，直径为25－50mm。

　　（二）磁性微球在70年代初，Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载化的特点：

　　1．减少用药剂量 因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量；

　　2．口服后药物极大部分在局部作用 相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。

　　3．加速产生药效，提高疗效 有人在科学研究中将造影剂等制成磁性微球量的混悬液，给动物静脉注射。

　　制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：

　　1．载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产应无毒辣，并在一定时间内排出体外。

　　2．微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10－20μm之间，最大不超过100。（供注射用者的粒径应在1－3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效）。

　　3．具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。

　　4．所含铁磁性物质，在定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。

　　5．具有运转足够量药物能力，而且有定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在停靶区骨释放出大量药物。W报道了两种制法如下：

　　（1）加热固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg2和超微铁矿粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加不制成混悬液，将比混悬液加至棉籽油60中在4℃用超声波（100W）匀化1分钟，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110－165℃搅拌（160转／分）的棉籽油中，加热10分钟后冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无不乙醚，离心（2000×g）15分钟后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时，冻干于4℃贮存。

　　（2）加交联剂固化法：将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下（1600转／分）滴加于25的棉籽油100ml中，搅拌10分钟后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混悬在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60分钟，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心（2000×g）10分钟，倾去清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。国内报道5-Fu磁性微球载体的设计，口服后在体外应用磁场，使其吸着在食道的癌变区，释放出5-Fu被癌组织吸收，用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度，而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低，因此药物的毒副作用降低，并加速加强产生药效此外，强磁场也具有抑癌作用。5-Fu磁场微球的制法：将含1％司盘80的液体在蜡予热至60℃同时将5-Fu溶于碱性水溶液，加入明胶（B型，等电点PH4.7－5），还原铁粉，加热至60℃制成明胶液，保持在60℃，在搅拌下，将此明胶液缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌5分钟乳化，抽滤将微球分离，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，干燥，以甲醛蒸气固化即得，收率88％。

六、琼脂聚糖小珠

　　用琼脂糖的交联物制成的小珠，称为琼脂聚糖小珠，亦用作抗癌药物载体，如与丝裂霉素C形成的络合物制成的注射剂，注入体内后，能延缓丝烈霉素C的释放时间。丝烈霉素C琼脂聚糖小珠100mg加入5ml水中，将溴化握（Cyanogen bromide）100mg分三次加入，每次间隔数分钟，加2M氢氧化钠调PH0.7反应30分钟后，迅速将琼脂聚糖小珠滤出，并用300ml0.1MnaOH-0.5MNaCL溶液吸滤洗涤，活化后的小珠再混悬于10mlM有20mg丝烈霉素C的上述溶剂中，使偶合反应进行24H，反应后再用上述溶剂洗，其后再用0.1M醋酸缓冲液与0.1M硼酸缓冲淮相间的洗除末络合的药物，冷冻干燥，并保存在4℃，每络合物含丝裂霉素C18g。含丝裂毒小鼠接种艾氏腹水癌的治疗指数（LD10/ED90）为游离丝裂霉素C的二倍，用这种剂型注入癌组织周围，不断地释放药物，使癌组织周围保持较高的抗部的药浓度，故这种剂型在治疗肿瘤上有定优越性。

　　磺胺甲基噻二唑琼脂珠在三角烧瓶中置琼脂粉1.5g，加水至20ml，放置使膨胀，混悬液在水浴上加热（90－95℃）使琼脂溶解，放冷至70℃，加磺胺甲基噻二唑2，搅拌使均匀混悬在溶液中，将药物混悬液迅速抽入塑料注射器中，滴注到有机溶剂的100ml量筒中，而量筒浸入于冰浴中冷却，当混悬液与冷的有机溶剂接触时，即固化形成小珠。琼脂聚糖亦称琼胶素，国内《海洋药物》杂志亦有报道。
七、前体药物制剂

　　前体药物制剂是将一种具有药理生活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种作用相似的母体药物相结合）形成一种新的化合物，这种化合物在人体中以过生物转化（酶或其它生物机能的）,释放出母体药物而呈显疗效，这些化合物大多成复盐（或络盐、酯类等）形成存在。近年来，在创造新药物制剂过程中发现，有一些确有良好疗效的药物，由于它们的理化性质不符合要求，（如溶解度太小，甚至在一般注射剂中根本不溶解，或即使溶解但达不到所需的浓度等）或稳定性和吸收必不够理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有严重的毒副作用，以致无法用于临床，甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间，延缓耐药笥的产生的时间，或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的，可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造（这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行），使母体药物的理化性及状其在机体内的运动过程（如吸收分布，代谢、排泄等）都有所改善。前体药物制剂的作用特点，综合有以下几个方面：

　　（一）产生协同作用，扩大临床应用范围；将两个母体药物，结合前体药物，给药后在抗体分解成原业的两个母体药物，由于合并应用所出现的协同作用，往往使疗效增强，临床应用范围也扩大了。如红霉素与卡那霉素的联合抗菌谱，抗微生物感染药物的银盐中磺类药物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等。抗生素如青霉素类，先锋霉素I、粘菌素等，搞结核如PAS等均能电银盐，除了增吧这些药物本身的抗菌效率外，并有收敛作用。但银盐成本较贵且制剂受氧化后由于Ag2O的生成易变黑，故近年来国外用锌盐代替银盐，不仅本低廉，且效果更加。ATP金属络化物Mn2＋ATP（M）＝Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca 用作脑血管扩剂同时能增强脑细胞代谢作用。

　　（二）改善药物吸收，提高血药浓度药物疗效是作用部位上药物浓度的函数，而作用部位上的药物浓度直接与血液浓度有关，血液浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收，就能提高血药浓度，使达到有效的血药浓度，因此，作用的出现也更为迅速。如水杨酸胆碱或称速效阿司匹林，作用比阿司匹林强5倍，口服血药浓度高峰在10分钟内达到，而同样剂量的阿司匹林需120分钟；二者毒性相似，但水杨酸胆碱对胃无剌激性，不会引起胃出血等不良反应。

　　潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁与嘌呤核苷酸生物结合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增强了潘生丁的护冠作用，而且也加强了核苷酸对心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶剂中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’肌苷酸（C34H54N13O11P）,m.p.161-174℃及潘生相5’乌苷酸（C35H53N12O12P）,m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。

　　（三）延长作用时间 凡水溶性药物制成难溶性的前体药物后，使其在给药部位缓缓释放达到延长作用时间的目的。如氟奋乃静的盐酸盐用于口服或肌仙注射，药只能维持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后药效持续时间分别为2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不稳定，排泄快，需长期静注，如制成5棕榈酸脂或5-苯甲酸脂则其抗癌活性比母体药物更强，给药浓度稳定，药效持久。胰岛素右旋糖酐复合物，是一种胰岛素的药物前体具有缓释作用，系到右旋糖酐（平均分子量70，0000）1g溶于0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6与BCN作用10分钟，反应液倾入丙酮中，分出沉淀物，再分散于0.1MNaHCO3中，在3℃与PH9时中入胰岛素40mg搅拌24小时，倾于丙酮中，用分子筛（Sephadex-D25）过滤，得胰岛素右旋糖酐复合物0.6g配成含胰岛5g/ml溶液用小鼠作降糖试验时证明具有持久的降糖作用。另一专利胰岛素右糖酐复合物的制法，系取胰岛素或其金属盐类与右旋糖酐的配比为0.005－0.05：1在PH45－95的缓冲液中，在0－25℃搅拌24小时，使作用成复盐，然后在作用液中加入丙酮以沉淀复盐。此水溶性的复盐效价比一般胰岛素制剂高。

　　（四）降低毒副作用 将两种药物结合成前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。如氟灭酸是一种合成的非甾体镇痛抗炎药，常用其钠盐或铝盐，口服盐治疗关节炎、风湿痛等，但常引起轻度恶心、厌食和胃肠障碍。如与碱性胺基酸结合成氟灭酸精氯酸盐，能改善对消化道的副作用。氟灭酸与吡多辛（VB6）结合成盐，则前者的毒性大为降低，有些抗菌药物单独大剂量应用时易引起肾功能及神经等损害。制成复盐后，相对的减少了用量，就能避免临床出现的中毒症状。用阿霉素14辛酸酯给药，发现改变了阿霉素在小鼠心脏中的分布，但其细胞毒性作用则与原相似。链霉素与甘草酸或硫酸软骨素结合成复盐称链霉毒素甘划盐酸与链霉素硫酸软骨素盐均能降低链霉素对第八对脑神经的毒性，作者曾采用离子交换法将流酸链霉素溶液通过阴离子交换树脂（＃717），交换液中含链霉碱溶液中至PH6.5左右，用液压浓缩至一定浓度后，测定链霉素效价，分装青霉小瓶中，冷冻干燥，即得链霉素甘草酸盐（I）与硫酸软骨盐（II），用小白鼠作用急性毒性试验，尾静脉注射LD（I）为93／μ/g（II）为1152／μ/g而对照组（链霉素硫酸盐）为651.3μ/g。
　（五）增加药物的溶解度药物的溶解度在药物代谢动力学，化学稳定笥以及药物处方设计等方面都是一具重要的因素，对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响，这对难溶笥药物更为重要。为了加快药物的溶解速度，通常在制成某种制制剂时，采用加入助溶剂与增溶剂,或将药物微粉化，或制成固体分散物（加PEG6000等），或改变其结晶形态等措施，亦有采用将药物制成前体药物办法，就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐，以达到增加药物溶解度的目的。常见的例子，如将难溶性的地塞米松制成某种复盐，维生素B磷酸酯，维生素K制成亚硫酸氢盐加成物等前体药物，都能使药物的溶解性得以改善。茶碱（水中溶解度20℃时为1：1800）与环乙稀氯基磺酸作用制成络盐，在水中最高浓度主可达13.46％。阿司匹林赖氯酸盐系用阿司匹林与碱性氯基酸（克分子量比为1：1）相互制之。为白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低（0.3%），制成氯酸牙可大大提高其溶解度（740％）。使只能肠道药的阿司匹林有了新的给药途径（可制成注射用阿司匹林）且具有更为强烈的镇痛解热作用。本品可代替麻醉性的镇痛药品（如度冷丁等）本品可供肌注或静滴。适应症：用于关节痛、癌肿痛、血管痛（动脉炎、静脉炎）、胆绞痛、肾绞痛、慢性胰腺炎、带状疱疹等，其他如外科和各种疼痛，小手术前予先给药，均有一定止痛效果。注射用冻干粉的处方：

　　乙酸水杨酸赖氯酸盐 0.89g（相当于0.5g乙酰水杨酸）

    甘氯酸       0.1g

分装于小瓶中（使用时用5注射用水溶解的PH为5.5±0.5）。

从小鼠粪便中红血球计数证明，乙酰水杨酸赖氨酸盐为正常计数的2倍，而纯阿司匹林则为7.5倍（二者口服剂量均为350mg/kg体重）。肌注乙酰水杨酸赖氨酸盐（100－200ml）在粪便中亦末增中红血不数人与小鼠口服（剂量200－400mg/kg体重）后的吸收量乙酰水杨酸赖氨酸盐比纯阿司匹林大3倍。以上列实验证明乙酰水杨酸赖氨酸不仅容易吸收而且口服后对胃肠道无剌激。

　　（六）增加药物的稳定性有些药物口服后，由于药物经消化道，肝脏或进入血液中，到胃肠道PH的影响，消化道微生物的作用以及消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成前体药物的方法，亦是近代制剂学上常用的方法。

　　（七）改变药物的剌激笥与不快嗅味有些供口服的药物，由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性病人吞咽困难，亦可用制成前体药物方法加以克服，如氯霉素制成棕榈酸酯后，变成无味氯霉素可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，显疗效。氯霉素制成1半琥珀酸酯钠盐，可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗琼药水合氯醛（用作长时间用安眠药，约6－8小时）对胃肠道粘道膜有剌激性，而且可以配制适当的固体剂型如栓剂等。

　　（八）可制成靶向性制剂某些抗癌药物制成前体药物，给药物后能使抗癌药物向靶细胞定位，其原理：因癌细胞比正常细胞含浓度较高的磷酸酯酶,如将抗癌药结构中的羟基磷酰化，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍，使前体药物更易水解释放母体药物而显效，而且抗癌药磷酰化后，不仅增加水溶性，而且保护羟基避免氧化，使疗效提高。